Vitiligo

Zpracovatel: Doc.MUDr. Petr Arenberger, DrSc

Vitiligo je onemocnění charakterizované ztrátou pigmentu. Asi u jedné poloviny jedinců se první projevy choroby objevují před 20. rokem života. S postupujícím věkem se výskyt onemocnění postupně snižuje. Současná prevalence vitiliga se pohybuje mezi 0,38 až 4%, s častějším výskytem u ženského pohlaví. Až ve 30% případů jde o familiární výskyt.

Vitiligo se projevuje tvorbou světlých skvrn, podmíněných ztrátou pigmentu a chyběním melanocytů, v okolní normálně pigmentované kůži. V místech, kde chybí melanocyty, nedochází ke tvorbě pigmentu a kůže ztrácí přirozenou ochranu před UV zářením.

Mezi současně uváděné hypotézy patří:

1.      Teorie dědičnosti

Pro tuto teorii svědčí zvýšený familiární výskyt. Na druhé straně některá jiná sledování velkých souborů pacientů s vitiligem vyvracejí možnost autozomálně recesivního nebo dominantního typu.

2.       Teorie autoimunní

Je založena na klinické asociaci vitiliga s řadou  onemocnění považovaných rovněž za autoimunní:

             1.  hyper- a hypothyreoidismus
  2.  perniciózní anémie
  3.  Addisonova choroba
  4.  diabetes mellitus    
  5.  myasthenia gravis
  6.  alopecia areata
  7.  hypoparathyreoidismus
  8.  morphea a lichen sclerosus
  9.  halo naevus
10.    melanoma malignum.

V krevním séru pacientů s vitiligem jsou protilátky proti štítné žláze, gastrickým parietálním buňkám, tkáni nadledvinek, častěji nalézány nežli v základní populaci. Stejně tak byly v séru nemocných s vitiligem detekovány protilátky proti povrchovým antigenům melanocytu a jejich hladina koreluje s rozsahem  onemocnění. Až u 80% pacientů s vitiligem jsou prokazatelné protilátky proti obecným tkáňovým antigenům o molekulární váze 40-45 kilodaltonu (kd) nebo 75 kd a proti specifickému antigenu pigmentových buněk o 65 kd a 90 kd. U generalizovaného i lokalizovaného vitiliga byly zjištěny také protilátky proti tyrozináze. Protilátková aktivita je více vyjádřena u aktivních forem onemocnění.

3.        Teorie autotoxická (samodestruktivní)

Vychází z předpokladu, že zvýšená melanocytární aktivita vede k jejich vlastní destrukci. Elektronmikrografická pozorování ze vzorků kůže odebraných z rozhraní vitiligózních skvrn a normální kůže prokázala akumulaci extracelulárního granulárního materiálu  a vakuolizaci buněk v  pigmentované kůži se šířícím se vitiligem. V jiných studiích  byly  zjištěny menší lymfocytární infiltráty kolem melanocytů, což opodstatňuje teorii autotoxicity. Sekundárně může být autotoxicita navozena lokalizací volných kyslíkových radikálů na membráně melanocytů, neboť se současně potvrdilo, že pacienti s vitiligem mají sníženou hladinu katalázy a enzymů redukujících superoxidy.

4.Teorie neurální

Podle této teorie jsou melanocyty -  buňky derivované z neurální lišty  - v depigmentovaných okrscích v kontaktu s nervovým zakončením, zatímco v normální pigmentované kůži jsou tyto nálezy vzácné. Látky uvolňované na periferních nervových zakončeních inhibují melanogenezu a mohou mít přímý toxický vliv  na melanocyty. V centrech  a na periferii depigmentovaných ložisek byly nalezeny degenerativní  a regenerativní autonomní nervy a ztluštění bazální membrány Schwannových buněk. Pro neurální teorii svědčí také častá dermatomální distribuce onemocnění.

5. Teorie stresová

Vliv stresu na vznik vitiliga potvrzuje zvýšený výskyt případů za války. Jako stres se může také uplatnit např. velká intenzita  UV záření spojená se silným opálením až spálením. Podobně také mechanické trauma může působit stresově, jak dokazuje mnohdy lokalizace  depigmentací.

Klinický obraz

Vitiligo je charakterizováno  světlými makulami velikosti čočky mnohdy splývajícími v rozsáhlá ložiska často s hyperpigmentovaným okrajem a kontrastující s normální barvou okolní kůže. Svým rozsahem a seskupením tvoří depigmentace bizarní obrazce, nápadné zvláště u jedinců s konstitučně tmavou kůží.

Průběh onemocnění

Průběh onemocnění je variabilní. V některých případech po rychlém nástupu rapidně prograduje, jindy má pomalý rozvoj a jednou vytvořená ložiska mohou stagnovat po mnoho let. V 10 - 20% případů, zvláště u mladších jedinců, jsou dokonce zaznamenány i spontánní repigmentace, obvykle na  místech vystavených UV záření. První známky obnovené pigmentace  se objevují perifolikulárnně, neboť melanogeneza začíná v aktivovaných buňkách folikulárního kanálu.

Histologický nález

Melanocyty a melanin v depigmentovaných ložiskách kůže zcela chybí, jak potvrzují histochemické reakce s monoklonálními a polyklonálními protilátkami proti melanocytům. Ztráta melanocytů v epidermis  byla rovněž prokázána elektronoptickými studiemi. V bioptických vzorcích kůže z okrajů vitiliginózních ložisek byly nalezeny abnormální keratinocyty a degenerované melanocyty s cytoplasmatickou vakuolizací, agregací melanosomů, tukovou degenerací a pyknózou. Podle většiny studií je v depigmentované kůži zachována normální distribuce Langerhansových buněk. U zánětlivé formy vitiliga byly ve škáře zachyceny perivaskulární lymfocytární a histiocytární infiltráty.

Diferenciální diagnóza

 Diferenciálně diagnosticky je třeba od vitiliga především odlišit tyto choroby:

1. pityriasis versicolor
2. pityriasis alba
3. psoriatická leukodermata
4. pozánětlivá leukodermata
5. sclerodermii
6. lichen sclerosus et atrophicus

Léčba

Cílem terapie vitiliga je dosažení repigmentace a to nejenom  z hlediska kosmetického, ale především z pohledu ochrany kůže proti UV záření. Po čtyři tisíce let se u pacientů postižených tímto onemocněním zkouší nejrůznější léčebné metody  k navrácení pigmentace. Teprve v posledních padesáti letech jsou aplikovány metody vědecky podložené, i když výsledky nejsou vždy podle očekávání. Léčba vitiliga zahrnuje jednak metody konzervativní, jednak postupy chirurgické.

I.                    Konzervativní metody léčby

1.       PUVA terapie - fotochemoterapie

První zprávy o tzv. PUVA terapii pocházejí ze 13. století z Nilské delty. Egypťané tehdy použili v léčbě vitiliga extraktu z rostliny Ammi majus Linnaeus, obsahujícího psoraleny. Nemocní tento extrakt požívali v dávce 4-12 mg denně po dobu 15 dní a současně se vystavovali přirozenému slunečnímu záření. Také v indiánské literatuře jsou uváděny rostliny obsahující psoralen, např. Ficus hispida a Psoralea caryofolia. Z rostliny Ammi majus byly izolovány tři aktivní komponenty (všechny deriváty kumarinu) 8-methoxypsoralen, 5-methoxypsoralen a 8-isoamyleneoxypsoralen. V moderní době  poprvé  v léčbě vitiliga použil kombinaci lokálních a nebo perorálně podávaných  psoralenů se světelným zářením v roce 1948 El Mofty.

Od roku 1967 byla fototerapie s lokálním nebo systémovým podáváním psoralenů jednou z nejrozšířenějších léčebných metod. 8-methoxypsoralen optimálně senzitivuje vitiliginózní kůži při současném UV záření o vlnové délce 360 nm.Toto poznání následně vedlo ke zrodu řady UV světelných zářičů ve formě kabin, boxů apod.

Psoraleny  vstupují do interakce s dvojvláknovou DNA. Za současného působení UV záření inhibují DNA, nepřímo snižují RNA a proteinovou syntézu. Snížením antigenního potenciálu pro tvorbu protilátek proti melanocytům a denzitě Langerhansových  buněk, může PUVA imunologickou cestou navodit repigmentační proces. PUVA terapií se zvětšuje velikost melanosomů, nikoliv však jejich počet a zvyšuje se aktivita tyrozinázy. Dále bylo potvrzeno, že PUVA  stimuluje uvolňování zánětlivých mediátorů, cytokinů, leukotrienů, které podporují migraci melanocytů.

Systémová terapie PUVA

Je indikována u pacientů s rozsáhlým vitiligem, především s generalizovanou formou. 8-methoxypsoralen v dávce 0,5mg/kg váhy se podává  1,5 až 2 hod. před UVA zářením. UVA záření se aplikuje  2-3x týdně v počáteční dávce 1-2J/cm2, s postupným zvyšováním po 0,25 J/cm2. Totální  repigmentace se udává u méně než 20% případů, částečná až u 80%.

Lokální terapie PUVA

se doporučuje u pacientů  s menším rozsahem onemocnění (20% kožního povrchu). Na depigmentovaná ložiska  se nanáší roztok 0,05% - 0,1% 8-methoxypsoralenu a nemocný je následovně podroben UVA záření v počáteční dávce 1-3J/cm2 na dobu 30 sekund.  Dávky se postupně zvyšují po 15-30 sekundách, pak je možné zvyšovat koncentraci roztoku. Léčba se provádí 2-3x týdně. Při této léčebné metodě je však větší nebezpečí vzniku puchýřů.

2.       UVB záření

UVB záření o vlnové  délce 311 nm (310-315) vyvolává menší erytém nežli krátkovlnné UVB. Léčba se provádí 2x týdně po dobu 4 (ale i více než 12 měsíců). Iniciální dávka 0,075 J/cm2 se postupně zvyšuje až do vzniku erytému.

3.       PUVASOL

Představuje alternativní léčebnou metodu pro pacienty,  u nichž je kontraindikována PUVA terapie. Trioxsalen se podává v dávce 10 mg/kg váhy 2-3x týdně za současné sluneční expozice zpočátku 5-10 min., postupně s přidáváním expozice až do 2 hodin.

4.       Phenylalanin + UVA

Phenylalanin je považován za prekurzor melaninu. Doporučuje se podávat v dávce 50-200 mg/kg váhy a současně 3x týdně aplikovat UVA záření. Asi u 1/3 pacientů lze pozorovat repigmentaci.

5.       Místní a systémové steroidy

Steroidní externa se poprvé objevila v terapii vitiliga v r. 1959. Od té doby pak následovala celá řada zpráv o výsledcích lokální  léčby různě účinných kortikosteroidů. Vysoce účinné steroidy jsou aplikovány na depigmentovaná místa po dobu 1-2 měsíců. Systémová léčba intramuskulárně nebo perorálně aplikovanými steroidy je další možnou variantou připadající v úvahu při hypotéze autoimunní teorie vzniku vitiliga.

6.       Beta karoteny

Doporučují se především u akrální formy vitiliga, a to v dávce 3x25mg po dobu 6-10 týdnů (6).  Ukládání karotenázy v rohové vrstvě epidermis navozuje žlutooranžové zbarvení kůže.

Přes veškerou snahu však konzervativní způsoby léčby mohou selhat, pokud v kůži nejsou melanocyty schopné reagovat na léčbu. V takových případech se nabízejí metody chirurgické.

II. chirurgické metody

Chirurgické způsoby léčby jsou vhodné  spíše pro lokalizované formy vitiliga. Za posledních 40 roků zaznamenaly značný pokrok a vedou k dobrým kosmetickým efektům.

1.       Malé kožní štěpy v plné tloušťce (Thierch).

Aplikace kožních štěpů v plné tloušťce může způsobit  v místě odběru i příjmu zjizvení.

2.       Autologní minigrafty

Kožní štěpy pouze o velikosti 1,2 mm jsou odebírány z nepostižených míst a aplikovány ve vzdálenosti 4-5 mm přímo na místa postižená (depigmentovaná). Obvykle se provádí 3-5  minigraftů.

3.       Epidermální štěpy

a)          autologní epidermální štěpy se získávají ze sukčních puchýřů. Sukčním přístrojem s negativním tlakem 150-200 mg Hg lze oddělit  epidermis s melanocyty a melaninem  od dermis v místech mezi bazální vrstvou buněk a bazální membránou. Kryty puchýřů se pak přímo aplikují na dermabradované plochy  depigmentované kůže. Separace epidermis z puchýřů vytvořených  sukcí byla poprvé provedena v r. 1964. Puchýře lze také vytvořit tekutým dusíkem, avšak jejich tvorba je časově náročnější - puchýř se objeví až za 48 hodin. Podle literárních údajů lze epidermálním štěpováním dosáhnout vynikajících výsledků v repigmentaci, zvl. je-li v kombinaci s PUVA terapií.

    b)  autologní epidermální štěpy mohou být získány snesením epidermis břitovým nožem. Poté jsou    aplikovány na depigmentovaná místa, kde je epidermis stejným způsobem odstraněna či dermabradována frézou.

1.       Jednoduché vlasové štěpy

Jsou efektivní léčebnou metodou u lokalizovaného a segmentálního vitiliga, zvl. v ochlupených oblastech jako je např. obočí v případě akrofaciální formy. Vlasové folikuly jsou považovány za rezervoár populace melanocytů nebo prekursorů melanocytů. Vlasové štěpy se odebírají nejčastěji z okcipitální krajiny o velikosti asi 1 cm a excidát je dále rozseparován na jednotlivé vlasové folikuly, které jsou implantovány na postižená místa. Po dobu prvních dvou následujících týdnů po implantaci se pro navození rychlejší repigmentace doporučuje přidat PUVA terapii. 

2.       Transplantace melanocytů kultivovaných in vitro

Z epidermis získané ze sukčních puchýřů nebo odběrovým nožem se izolují melanocyty, které se  aplikují  na dermabradovanou epidermis. Variantou této techniky je injektáž suspenze in vitro kultivovaných melanocytů do sukcí vytvořených puchýřů na depigmentované kůži. Touto metodou lze vypěstovat potencionálně velký počet melanocytů.

3.       Transplantace nekultivovaných melanocytů

Nekultivované melanocyty se získávají cestou laboratorní  separace ze vzorků kůže odebrané ze zátylí. Takto získané melanocyty se jako suspenze přímo injektují do puchýřů. Autoři této metody se domnívají, že nekultivované melanocyty repigmentují větší plochy a pigmentace jsou trvalejší.

V některých případech, kdy vzhledem k rozsahu onemocnění nebo  selhání veškeré předcházející léčby, se nabízí kosmetická korekce depigmentačními nebo barevnými krycími prostředky.

III.  Depigmentační metody

Doporučují se u postižených vitiligem, kde zbývají jen nepatrné plochy normálně pigmentované kůže a předcházející léčba byla neúspěšná. Patří sem:

1.       Bělící přípravky
a)          20% monobenzyl ether hydrochinon
b)          kyselina retinová
c)          kyselina retinová + hydrochinon
d)          fenolové sloučeniny
e)          kyselina azelainová
f)           kyselina kojová

2.       Kosmetické (kamuflážní) prostředky
a)        barevné krémy (make up)
b)        pudry
  prostředky s UV filtry